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在目前的临床基因检测市场当中，NIPT和肿瘤伴随诊断占据了大部分市场份额，除了继续在现有产品上提高份额外，开启新的产品增长点也将是重中之重。遗传病基因检测作为目前基因测序行业一项较为成熟的技术，很有可能在下一阶段获得政策支持，成为基因测序行业新的热点。笔者将对目前遗传病诊疗现状、市场容量以及行业内企业的市场竞争要素做简要分析。

01遗传病简介以及诊疗现状

不同的遗传病由于遗传物质的缺陷不同，采用的检测技术可能不同，医生要结合实际情况综合考虑检测阳性率、费用和检测时效等因素进行选择。鉴于遗传病的复杂性且不同的技术有各自的局限性，应充分考虑到各技术的优势和互补性，合理选择适宜的检测方法。

 

对于具有典型特征性的临床表型、疾病候选基因单一或致病变异位点已明确的疾病病例，可选择PCR和 Sanger 测序；对于基因不明确的遗传病，可权衡选择高通量测序技术，包括基因包(panel)、全外显子组测序 (whole exome sequencing，WES)、全基因组测序 (whole genome sequencing，WGS)等二代测序(next generation sequencing，NGS)技术进行检测。怀疑以拷贝数变异为主要遗传特征的遗传病，可根据实际情况，选择多重连接探针扩增技术(multiplex ligation?dependent probe amplification，MLPA)等进行检测。

（1）Sanger 测序：广泛应用于已知单基因遗传病致病基因或热点致病位点的遗传检测。但Sanger测序的通量有限，适合检测已知基因的变异，常作为致病基因或致病位点明确的单基因遗传病的检测手段或作为NGS结果的验证技术。

 

（2）NGS：是一种大规模平行测序技术，能在短时间内完成上百亿碱基的测序，解决了一代测序每次只能测一条序列的不足，又称为高通量测序技术。NGS 主要包括目标区域捕获测序的靶向测序，具有较高的灵敏度和准确度。越来越多的疑难罕见病病例通过父母及先证者一家三口的 WES(trio?WES)，发现了致病基因，Trio?WES也逐渐成为最后选择的遗传检测手段。另外，由于 WGS不需要进行捕获，已有尝试采用 WGS 寻找疑难病的病因。CNV—seq采用NGS技术对样本DNA进行低深度全基因组测序，将测序结果与人类参考基因组碱基序列进行比对，通过生物信息分析以发现受检样本存在的CNVs。与核型分析、染色体微阵列分析等其他技术相比，CNV-seq技术具有检测范围广、通量高、操作简便、兼容性好、所需DNA样本量低等优点。NGS 测序和生物信息分析技术已经可以同时检测基因的致病变异和拷贝数异常。

 

（3）MLPA 技术：主要用于目标片段基因拷贝数改变的检测，也可用于单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)分析或者单碱基变异分析，如诊断杜兴肌肉营养不良症(Duchenne muscular dystrophy，DMD)、脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)、猫叫综合征(5p缺失)、 DiGeorge 综合征(22q11 缺失)等。

03遗传病基因检测应用场景举例

3.1  癫痫分子诊断

以癫痫为例，癫痫是除头痛外神经系统第二大常见慢性疾病，严重影响患者的认知及生活质量。我国癫痫患病率为千分之七，约有900万癫痫患者，每年约有40万新发病的患者。导致癫痫的致病因素众多，包括结构性、遗传性、感染性、代谢性、免疫性等来源因素。癫痫综合征类型繁多、表型复杂，尤其是遗传因素导致的癫痫综合征通过传统方法难以鉴别诊断。癫痫10岁前始发者占37%～51.8%，70%～80%与遗传因素有关。按检测费用5000/人计算，新发癫痫基因检测市场容量约为10亿元/年。

 

提示线索：

1. 除外结构性、免疫性、感染性、代谢病（血尿代谢筛查）等致病因素导致的癫痫发作； 
2. 未找到其他明确病因的癫痫发作； 
3. 有家族史、发作有热敏感性特点的患儿遗传因素致病可能性大； 
4. 早发癫痫性脑病、发育落后患者遗传因素致病可能性大； 
5. 通过MRI检测额颞区发育不良、脑白质发育落后、胼胝体发育不良时遗传因素致病可能性大。

相关基因：近年来与癫痫相关的基因被迅速发现，目前文献报道与癫痫相关的基因超过一千个，以儿童癫痫性脑病为例，其基因变异导致的致病机制涉及到DNA 修复、转录调控、轴突髓鞘化、代谢物和离子转运、过氧化物酶体功能等多个生物学过程。其遗传复杂性体现在：一种癫痫综合征对应多个变异基因和多种变异形式；同一基因不同的变异位点、变异形式对应多种综合征。 

 

通过基因检测，可以在分子水平上寻找病因，明确诊断疾病；寻找发病机制，指导针对性治疗，如婴幼儿癫痫性脑病SCN1A基因变异，卡马西平、拉莫三嗪等钠离子通道抑制剂可加重病情，司替戊醇有效；询问患者家族史、进行家系分析，给予个性化优生优育咨询。

3.2 新生儿筛查

 

新生儿疾病筛查是在新生儿早期对遗传代谢缺陷、先天性内分泌异常及某些严重危害身体健康的疾病进行筛查的总称。其目的是在新生儿期筛查并明确诊断以上疾病，使这些患儿能够及时得到治疗，防止或减轻其体格和智力发育障碍，降低死亡率。

 

对于新生儿遗传疾病筛查，基因检测相比传统检测方法（PCR、放免、酶免、时间分辨荧光、串联质谱检测等）优势明显，具体表现在以下几个方面：①传统筛查技术筛查的病种较少，基因检测技术一次可筛查上千种遗传病；②基因检测技术应用于新生儿疾病筛查时，在新生儿出生时采用血片采集脐带血即可，无需等待新生儿出生72小时后扎足跟取血，传统筛查技术是有创取血，而基因检测是无创取血；③传统筛查技术筛查结果显示阳性时，需再采一次新生儿足跟血，第二次还是阳性的，需要进行基因检测；若出生后直接选择基因检测，可一步到位，筛查价钱也相差不大；④传统筛查技术检测的是新生儿血液中代谢物的产量，检测结果易受生理状态的影响，容易出现假阳性。而基因检测查的是基因，检测准确性高，无需重复检测。

 

目前，国家已经启动实施了免费孕前优生健康检查、增补叶酸预防神经管缺陷、地中海贫血防控、贫困地区新生儿疾病筛查等重大公共卫生项目，广泛开展出生缺陷防治社会宣传和健康教育，逐步将儿童先天性心脏病等出生缺陷治疗纳入大病保障，着力推进出生缺陷综合防治，神经管缺陷、重型地中海贫血等出生缺陷的发生率明显下降。但从整体来看，出生缺陷防治服务能力与群众日益增长的优生需求仍有较大差距，出生缺陷防治工作任重道远。